Ginecologa Specialista in Infertilità di coppia | PRENOTA UNA VISITA

Induzione dell’ovulazione e procreazione medico-assistita

  1. Metodiche di primo livello:
    - Induzione dell’ovulazione
    - Inseminazione artificiale
  2. Metodiche di secondo livello:
    - Fivet
    - Gift
    - Tet
  3. Metodiche di terzo livello:
    - Icsi
    - Imsi
    - Ivm

Tappe comuni:

  1. Induzione dell’ovulazione
  2. Monitoraggio della crescita follicolare
  3. Preparazione del seme
  4. Prelievo degli ovociti

 A) Metodiche di procreazione di primo livello

Nelle pazienti sterili che si rivolgono ad un centro per la sterilità, il primo aiuto alla riproduzione è costituito da metodiche di primo livello, che mirano a far incontrare in vivo i gameti (spermatozoo e ovocita). Queste metodiche comprendono l’induzione dell’ovulazione e l’inseminazione artificiale.

Induzione dell’ovulazione

L’induzione dell’ovulazione è una delle tecniche farmacologiche più comuni nel trattamento della sterilità.
Lo scopo principale di tale strategia terapeutica è l’induzione dello sviluppo e della maturazione di un singolo follicolo e quindi il ripristino dell’ovulazione.
I principali farmaci utilizzati per le tecniche di induzione dell’ovulazione che verranno trattati di seguito sono:

  • Clomifene citrato;
  • Gonadotropine esogene;
  • GnRH analoghi: agonisti ed antagonisti, utilizzati con le gonadotropine.

L’induzione dell’ovulazione con conseguenti rapporti mirati è particolarmente indicata in assenza di fattore maschile, di endometriosi, di impervietà delle tube.
Il trattamento meno impegnativo per l’induzione dell’ovulazione è rappresentato dagli antiestrogeni fra i quali si ricorda il clomifene. Il clomifene citrato è il farmaco di scelta come primo approccio nel trattamento della PCO. Qualora questo dovesse fallire vengono utilizzate le gonadotropine. L’uso degli analoghi del GnRH viene riservato, nella PCO, solo ai casi destinati a metodiche di 2° o 3° livello.

CLOMIFENE CITRATO (CC)

È sempre stato considerato un farmaco di prima scelta nell’induzione dell’ovulazione delle pazienti con policistosi ovarica; infatti, nelle pazienti con PCO, l’induzione dell’ovulazione con clomifene citrato è efficace nel 75% dei casi con una percentuale di gravidanza intorno al 10-20% per ciclo.
Il CC viene somministrato generalmente nella fase follicolare del ciclo e cioè dal 3° al 7° o dal 5° al 9° giorno (5 giorni di terapia) in pastiglie per bocca partendo da un dosaggio di 50 mg. Nelle pazienti non responsive si può aumentare il dosaggio fino a 150-200 mg o prolungare la terapia per 10 giorni. Normalmente l’ovulazione si ha dopo 5-12 giorni dall’ultima compressa. Come già accennato in precedenza, la stimolazione con CC nelle donne con PCO va a buon fine nel 75% dei casi; il restante 25% sarà definito come CC-resistente e dovrà cambiare strategia terapeutica. Come verrà descritto in seguito, in queste pazienti CC-resistenti, è risultata utile l’associazione di metformina al CC.
Durante la somministrazione di CC possono comparire i seguenti effetti collaterali: cefalea, disturbi visivi, vampate di calore, mastodinia, tensione addominale.

GONADOTROPINE ESOGENE

Dagli anni ‘60 ad oggi sono stati creati diversi preparati gonadotropinici in diverse formulazioni farmacologiche:

  • FSH altamente purificato: ottenuto da urine di donne in post-menopausa, contiene meno dello 0,1% di LH, disponibile in fiale da 75 e 150 UI;
  • HMG (gonadotropine menopausali umane): ottenuto anch’esso da urine di donne in post-menopausa, contiene 75 UI di FSH e 75 UI di LH;
  • Rec-FSH (FSH ricombinante): ottenuto con DNA ricombinante, è estremamente puro e può anche essere somministrato per via sottocutanea.

L’azione terapeutica dei composti gonadotropinici è svolta dall’FSH che stimola lo sviluppo dei follicoli ovarici.
Il razionale dell’uso di gonadotropine è quello di ricreare, mediante la somministrazione di FSH esogeno, i meccanismi che portano alla mono-ovulazione; quest’ultima può essere raggiunta attraverso la scelta di protocolli terapeutici “a basse dosi”. Questo approccio deve essere di prima scelta nelle pazienti con PCO vista l’estrema sensibilità dell’ovaio allo stimolo gonadotropinico; l’ovaio policistico, infatti, contiene un elevato numero di follicoli antrali sensibili all’FSH e quindi dosi eccessive di quest’ormone possono determinare uno sviluppo follicolare multiplo con rischio di iperstimolazione ovarica o di gravidanza multipla.
Il trattamento inizia di solito il primo o il secondo giorno del ciclo mestruale con dosi di FSH tra 75 e 150 UI /die per almeno 14 giorni (protocollo step-up).
La risposta ovarica viene controllata ecograficamente e attraverso il dosaggio dell’estradiolo plasmatico, consentendo di variare la dose di gonadotropine (aumentandola o diminuendola) in base al tipo di risposta. Quando il follicolo raggiunge un diametro compreso tra 16 e 18 mm con livelli sierici di estradiolo compresi tra 500 e 1500 pg/ml, viene indotta l’ovulazione attraverso la somministrazione di hCG esogeno. L’ovulazione è prevista 36-38 ore dopo la somministrazione di hCG.

Esistono 2 ulteriori protocolli terapeutici con le gonadotropine a basse dosi:

  • protocollo step-down: consiste nel somministrare 150 UI di FSH dal 2°-3° giorno del ciclo finch’è all’ecografia non viene individuato un follicolo di 10 o più mm di diametro. Successivamente la dose viene ridotta a 113 UI e poi a 75 UI/die fino alla somministrazione di hCG. Questo protocollo rispecchia maggiormente la normale fisiologia ormonale con una buona risposta in termini di gravidanza e con basso rischio di iperstimolazione;
  • protocollo step-up/step-down: la dose iniziale di FSH viene aumentata fino a che non si evidenzia un follicolo di almeno 14 mm di diametro; poi la dose viene gradualmente ridotta di circa la metà. Questo protocollo, rispetto al protocollo step-up, è a minor rischio di iperstimolazione ovarica.

GnRH AGONISTA

Gli agonisti del GnRH sono composti di sintesi strettamente correlati alla struttura chimica del GnRH.

Gli effetti collaterali indiretti di questi farmaci sono legati al blocco della secrezione ormonale gonadica e sono rappresentati da: vampate di calore, insonnia, labilità emotiva, emicrania, secchezza vaginale.
L’uso degli agonisti del GnRH è in genere riservato alla preparazione di pazienti che ricorreranno a metodiche di procreazione medico-assistita di 2°-3° livello (FIVET-ICSI). Questa evidenza è data dal fatto che l’uso di agonisti del GnRH permette:

  1. una migliore programmazione dei cicli;
  2. la soppressione del picco preovulatorio di LH endogeno;
  3. un maggior numero di follicoli reclutati.

I principali schemi terapeutici che utilizzano gli analoghi del GnRH sono:

  • Protocollo lungo
  • Protocollo corto (flare-up)

GnRH ANTAGONISTA

Purtroppo gli antagonisti del GnRH provocano severi effetti collaterali locali e/o sistemici che ne sconsigliano l’utilizzo nella pratica clinica dovuti a:

  • Liberazione di istamina;
  • Gelificazione del composto con conseguente incontrollabile rilascio di sostanza attiva;
  • Breve emivita;
  • Bassa potenza;
  • Costi elevati.

Concludendo, esistono dei passaggi comuni a tutte le metodiche di induzione dell’ovulazione:

  1. Un costante controllo ecografico (che normalmente viene eseguito dal 5°-6° giorno di terapia e poi ogni 2-3 giorni) e un continuo dosaggio rapido del 17 b estradiolo.
  2. Quando all’ecografia vengono evidenziati almeno 3-4 follicoli di 17 o più mm, vengono somministrati 5-10000 UI di hCG e vengono consigliati alla coppia dei rapporti mirati nei successivi 3 giorni o una inseminazione intrauterina oppure una metodica di procreazione medico-assistita di 2° o 3° livello.
  3. La fase luteale può essere supportata con la somministrazione di 50-100 mg di progesterone intramuscolo, per os o mediante l’applicazione di gel vaginale.

Inseminazione intrauterina

L’inseminazione intrauterina (IUI) è la tecnica di procreazione medico-assistita più semplice. L’IUI può essere eseguita solo in presenza di modesti problemi di fertilità, in condizioni di pervietà tubarica o in presenza di lievi alterazioni del liquido seminale perchè gli spermatozoi, depositati all’interno dell’utero, devono poter raggiungere gli ovociti a livello delle tube.
La procedura consiste in:

  1. stimolazione dell’ovulazione con gonadotropine (come descritto nel paragrafo precedente);
  2. monitoraggio ecografico della crescita follicolare;
  3. somministrazione di hCG: per favorire l’ovulazione;
  4. raccolta del liquido seminale (che deve aver un numero minimo di spermatozoi mobili di 5 milioni) con selezione degli spermatozoi migliori attraverso test di capacitazione;
  5. deposizione degli spermatozoi contenuti in particolari cateteri, attraverso il canale cervicale, all’interno dell’utero al momento dell’ovulazione indotta con le hCG esogene;
  6. supporto della fase progestinica con progesterone in gel vaginale;
  7. dosaggio delle b-hCG dopo 14 giorni.

Non è raccomandata, dopo aver eseguito tale pratica, l’astensione dall’attività lavorativa; è solo consigliato, a scopo precauzionale, un moderato riposo.

L’impossibilità di controllare la fecondazione e il numero di ovociti liberati rendono potenzialmente alto il rischio di gravidanze multiple.
La IUI, quando correttamente applicata, ha una percentuale di successo tra il 10 e il 25% per ciclo.

B) Metodiche di procreazione di secondo livello

Le metodiche di procreazione medico-assistita di secondo livello si basano sul far incontrare i gameti femminili e maschili in vitro trasferendo poi l’embrione che viene a crearsi sul fondo dell’utero materno.
La FIV-ET (Fertilizzazione in Vitro e Trasferimento di Embrione) è la metodica di procreazione medicalmente assistita di 2° livello più utilizzata.

Il ricorso alla FIV-ET è dettato da gravi alterazioni del liquido seminale (oligospermie lievi e moderate), da fallimenti con metodiche di 1° livello o da fattore ovulatorio grave. Questa metodica consiste nel selezionare lo sperma e nel far incontrare spermatozoo e ovocita in vitro. La procedura si articola in questi passaggi:

  1. Induzione dell’ovulazione: generalmente vengono utilizzati analoghi del GnRH e gonadotropine; la procedura è stata descritta nel paragrafo precedente sull’induzione dell’ovulazione;
  2. Monitoraggio ecografico dei follicoli ovarici;
  3. Raccolta del liquido seminale: lo stesso giorno del pick-up viene raccolto il liquido seminale e viene selezionato mediante test di capacitazione (come nella IUI);
  4. Prelievo ovocitario (pick-up): viene effettuato quando i follicoli hanno un diametro maggior o uguale a 14 mm. Viene effettuato in sala operatoria, previa sedazione leggera della paziente, attraverso un ago lungo che per via trans-vaginale, e sotto controllo ecografico, viene condotto fino all’ovaio e qui vengono aspirati i follicoli. Il liquido follicolare così raccolto deve venire poi analizzato al microscopio per accertarsi della presenza degli ovociti;
  5. Selezione ovocitaria: dopo aver classificato gli ovociti in base al grado di maturità, il biologo procede a fecondare, tra gli ovociti migliori, il numero di ovociti precedentemente concordato con la coppia;
  6. Fecondazione degli ovociti: ognuno degli ovociti viene messo a contatto con una parte del liquido seminale su un terreno di coltura avente le stesse caratteristiche del fluido tubarico; l’incubazione avviene a temperatura fisiologica e al buio. La fecondazione generalmente avviene nelle prime ore tant’è che il controllo al microscopio dell’eventuale fertilizzazione viene eseguito dopo 20 ore di incubazione;
  7. Trasferimento embrionario: se la fecondazione è andata a buon fine, gli embrioni prodotti verranno trasferiti sul fondo dell’utero materno ad uno stadio di 4-8 cellule cioè in genere dopo 48-72 ore dalla fertilizzazione; il trasferimento in utero avviene mediante speciali cateteri attraverso il canale cervicale; per legge è possibile trasferire in utero da un minimo di 1 embrione ad un massimo di 3. La decisione sul numero di embrioni da trasferire viene presa dalla coppia in accordo con il ginecologo.
  8. Fase progestinica: viene supportata mediante l’applicazione progesterone per via vaginale per 10-14 giorni;
  9. Dosaggio ematico delle b-hCG: dopo 15 giorni dal trasferimento embrionario, per verificare l’avvenuta gravidanza.

Il numero degli embrioni da trasferire viene determinato da vari fattori quali l’età materna (infatti in donne giovani è sconsigliato il trasferimento di 3 embrioni in quanto il rischio di gravidanza trigemina è alto; viene quindi preferito il trasferimento di 1-2 embrioni per ciclo), il quadro clinico della paziente e la qualità degli embrioni (questo parametro viene valutato dall’embriologo e dal ginecologo in base alle caratteristiche morfologiche dell’embrione).

Qualora il trattamento non andasse a buon fine e la donna non rimanesse gravida, per evitare la ripetizione dell’intero trattamento FIV-ET, è possibile, al momento del prelievo ovocitario, crioconservare gli ovociti soprannumerari. Questa metodica evita alla donna la stimolazione ovarica e il prelievo ovocitario successivo e questo sembrerebbe apportare un vantaggio in termini di qualità dell’ambiente uterino e quindi un vantaggio nell’impianto dell’embrione. Il problema è che gli ovociti crioconservati, a differenza degli embrioni crioconservati, resistono peggio allo scongelamento con una percentuale di sopravvivenza del 50%. In quest’ottica, quindi, ha senso pensare ad una crioconservazione degli ovociti solo se il loro numero, al momento del prelievo, e dopo averne accertato la qualità, è molto elevato.

Con la deroga alla legge 40, entrata in vigore il ………, è attualmente possibile in alcuni casi, crioconservare anche embrioni. Il vantaggio di questa pratica è dovuto al fatto che gli embrioni resistono meglio allo scongelamento con una percentuale di sopravvivenza che si aggira intorno all’80%.

Le percentuali di successo con la tecnica FIV-ET si assestano tra il 20 e il 35% per ciclo di trattamento ma sono fortemente influenzate dall’età della paziente: infatti dopo i 40 anni le probabilità di riuscita diminuiscono drasticamente.

C) Metodiche di procreazione di terzo livello

La differenza tra metodiche di procreazione medico-assistita di 2° e 3° livello consiste nella modalità di incontro tra ovociti e spermatozoi: in entrambi i casi l’incontro avviene in provetta ma mentre nelle metodiche di 2° livello quest’incontro è libero, cioè gli spermatozoi vengono messi a contatto con l’ovulo ma poi è la “selezione naturale” a decidere quale spermatozoo feconderà l’ovocita, nelle metodiche di 3° livello è il biologo a decidere quale spermatozoo introdurre nell’ovocita.
Il ricorso a metodiche di 3° livello è dettato dal fallimento di precedenti FIV-ET o dalla presenza di un grave fattore maschile (dall’oligo-asteno-terato-spermia fino alla azoospermia) o dal recupero, durante il pick-up, di pochi ovociti.

Metodica ICSI: microiniezione di uno spermatozoo in un ovocita

Inserire qui immagine

METODICA ICSI

La ICSI è una metodica che prevede l’iniezione intracitoplasmatica di un singolo spermatozoo. È una tecnica nata a metà degli anni ‘90 per ovviare ai problemi legati a sterilità da severa oligo-asteno-terato-spermia.
Consiste nella micromanipolazione dei gameti e dall’introduzione dello spermatozoo all’interno dell’ovocita tramite un microago.
La tecnica ICSI si articola negli stessi passaggi della tecnica FIV-ET:

  1. Induzione dell’ovulazione con analoghi del GnRH e gonadotropine;
  2. Monitoraggio ecografico dei follicoli ovarici;
  3. Raccolta del liquido seminale;
  4. Prelievo ovocitario (pick-up);
  5. Selezione ovocitaria;
  6. Fecondazione degli ovociti: questa è la parte differente rispetto alla FIV-ET: gli ovociti vengono denudati delle cellule del cumulo ooforo e della corona radiata e poi, attraverso un micromanipolatore idraulico, un ovocita maturo (in metafase II della miosi) viene immobilizzato ed un singolo spermatozoo, precedentemente selezionato, viene iniettato all’interno della stessa cellula uovo; il controllo della fecondazione verrà eseguito dopo 16-20 ore dalla ICSI
  7. Trasferimento embrionario: anche con questa metodica il numero massimo di embrioni trasferibili è 3;
  8. Fase progestinica;
  9. Dosaggio ematico delle b-hCG.

Questa metodica è estremamente complessa e deve essere eseguita da mani esperte sia per evitare il danneggiamento dell’ovocita sia per ridurre i tempi della metodica stessa.
La ICSI ha percentuali di successo sovrapponibili a quelle della FIV-ET

Gravidanza multipla e iperstimolazione ovarica

Le tecniche di induzione dell’ovulazione sono gravate dall’insorgenza di alcune complicazioni: la possibilità di avere una gravidanza multipla o la sindrome da iperstimolazione ovarica.

GRAVIDANZA MULTIPLA

Le tecniche di fecondazione assistita hanno un maggior rischio, rispetto a quello naturale, di portare a gravidanze plurime. Se consideriamo la totalità delle tecniche utilizzate, quella sicuramente più a rischio da questo punto di vista è la tecnica paradossalmente più semplice: l’induzione dell’ovulazione con clomifene citrato e soprattutto con gonadotropine senza prelievo degli ovociti. Questo è dato dal fatto che non avendo un controllo preciso sul numero degli ovociti che verranno liberati, è più difficile prevedere l’esito della fecondazione. Per questo motivo, durante il controllo ecografico, quando il numero di follicoli prodotti dalla stimolazione è troppo alto, viene interrotto il ciclo e non viene più somministrato l’hCG esogeno. Quando avviene ciò, viene raccomandato alla coppia di non avere rapporti sessuali perchè non è possibile escludere l’ovulazione spontanea.
Per quanto riguarda le tecniche di aiuto alla riproduzione di 2° e 3° livello, il rischio di gravidanza multipla con più di 2 o 3 feti è praticamente nullo visto che il numero degli embrioni da trasferire è stabilito in precedenza e non può superare il numero di 3; in particolare, proprio a questo riguardo, è da notare che in donne giovani (età inferiore ai 30 anni) normalmente non vengono trasferiti mai più di 2 embrioni proprio per scongiurare il rischio di gravidanza trigemina.

La gravidanza multipla è un evento da evitare perchè è associata ad un aumento della morbilità materna nonché della morbilità e mortalità neonatale e perinatale.
I rischi per le donne legati alla gravidanza multipla sono: minaccia d’aborto, emorragia nel terzo trimestre, minaccia di parto prematuro, preeclampsia, anemia, polidramnios, sindrome da trasfusione feto-fetale (solo per gravidanze multiple monoovulari).
Per quanto riguarda l’outcome neonatale, la frequenza e la gravità delle complicazioni aumentano con l’aumentare del numero dei feti. Le complicazioni più frequenti sono: basso peso alla nascita, prematurità, sofferenza peri-partum, distress respiratorio.

SINDROME DA IPERSTIMOLAZIONE OVARICA

La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è una grave complicanza dei trattamenti di fecondazione assistita. E’ caratterizzata da un aumentato volume delle ovaie, da una aumentata permeabilità capillare e dalla formazione di essudato nel terzo spazio.
La sindrome dell’ovaio policistico è uno dei fattori di rischio che possono determinare la comparsa dell’OHSS proprio per le caratteristiche intrinseche della malattia: esiste infatti una correlazione diretta tra il numero di piccoli follicoli ovarici al momento dell’induzione dell’ovulazione e rischio di OHSS. Inoltre è stato osservato come nelle pazienti con PCO, la risposta alla stimolazione ovarica sia particolare: queste pazienti manifestano inizialmente una risposta lenta a dosi convenzionali di hMG o FSH, seguita da una proliferazione “esplosiva” di piccoli follicoli ovarici, con brusco e notevole innalzamento dell’estradiolo.
Generalmente l’OHSS si manifesta dopo la somministrazione preovulatoria dell’hCG esogeno; l’hCG quindi sembra svolgere un ruolo patogenetico fondamentale andando a stimolare la luteinizzazione dei follicoli ed avviando la complessa serie di eventi che conduce alle manifestazioni cliniche della OHSS.
L’OHSS viene classificata in 3 stadi: lieve, moderata e severa ed è stato osservato che questa complicanza viene a manifestarsi nel 30% delle pazienti. Fortunatamente questo 30% è rappresentato da forme di iperstimolazione lieve mentre i casi di iperstimolazione severa si attestano intorno al 2% dei cicli di trattamento.

Questa sindrome porta ad emoconcentrazione, aumento della viscosità del sangue e alterazione dei fattori della coaugulazione, diminuzione della funzionalità renale con contrazione della diuresi e diminuzione della clearance della creatinina. Nei casi più gravi è opportuna l’ospedalizzazione.

Per quanto riguarda il quadro clinico, questo si sviluppa dopo 3-5 giorni dalla somministrazione dell’hCG ed è di entità variabile a seconda della gravità della sindrome:

  • Forma lieve: è caratterizzata da disturbi soggettivi quali sensazione di distensione addominale, dolenzia pelvica, nausea, vomito e diarrea. Le condizioni generali non sono compromesse;
  • Forma moderata: le ovaie risultano notevolmente aumentate di volume (diametro > 10 cm) e l’ecografia dell’addome evidenzia un notevole versamento intra-addominale che però rimane asintomatico. I disturbi soggettivi diventano di maggior entità;
  • Forma severa: il quadro clinico è eclatante. Il versamento intra-addominale diventa massivo e il sequestro di proteine e liquidi determina un’ascite importante e sintomatica con possibile idrotorace e dispnea. Si hanno anche tutti i sintomi legati all’emoconcentrazione come la contrazione della diuresi, l’aumento dell’azotemia e della creatininemia, alterazioni elettrolitiche (iponatremia e iperkaliemia). L’aggravamento del quadro clinico può essere dovuto al sopraggiungere di eventi tromboembolici (TVP, embolia polmonare, IMA, ictus cerebrale).

In ogni caso, anche nelle forme più severe, la sindrome è autolimitante tendendo quindi alla risoluzione spontanea in 10-14 giorni parallelamente al declino dei livelli plasmatici dell’hCG. Nel caso di gravidanza iniziale, può protrarsi più a lungo (20-25 giorni) per lo stimolo esercitato sulle ovaie dall’hCG endogena di origine trofoblastica (29).

È bene ricordare che l’OHSS è una complicanza iatrogena dei trattamenti di induzione dell’ovulazione e che si tratta di una condizione grave e a volte potenzialmente mortale che può verificarsi in donne giovani e altrimenti sane.

È quindi d’obbligo cercare di prevenire la comparsa di OHSS, innanzi tutto attraverso l’individuazione dei fattori di rischio. Qui di seguito verranno riportati i maggiormente noti:

  • Età: età e sindrome da iperstimolazione sono inversamente correlati; minore è l’età materna e maggiore è il rischio di OHSS;
  • Livello di estradiolo preovulatorio: anche se non vale per la totalità dei casi, questo parametro è ritenuto il singolo parametro con maggior affidabilità nel predire l’OHSS anche se, in letteratura, non è stata stabilita una “soglia” di rischio oltre la quale la somministrazione di hCG esogeno sia assolutamente sconsigliata. In linea di massima se i valori dell’estradiolo plasmatico superano i 3000 pg/mL, la somministrazione di hCG è sconsigliata;
  • Pattern di sviluppo follicolare: è nota la correlazione inversa tra numero di piccoli follicoli prima della somministrazione di hCG e sviluppo di OHSS;
  • Tipologia del trattamento di fecondazione assistita: sembrerebbe che le metodiche che prevedono il recupero degli ovociti (FIVET, ICSI) abbiano un minor rischio di OHSS;
  • PCOS;
  • Impiego di GnRH analoghi: l’utilizzo di questi farmaci aumenti il rischio di OHSS rispetto all’uso degli antagonisti del GnRH (sono però necessarie altre prove cliniche);
  • Regime di stimolazione ovarica impiegato: anche se il parere non è unanime, sembra che il rischio di OHSS aumenti con la stimolazione con gonadotropine rispetto all’utilizzo del clomifene citrato.

Va però sottolineato che nessuno di questi fattori di rischio, se presi singolarmente, ha un’attendibilità assoluta.

Come già raccomandato per la gravidanza multipla, di fronte ad una paziente ad elevato rischio di OHSS, è bene sospendere il trattamento in corso e non somministrare l’hCG esogeno.